DOI: https://doi.org/10.24959/cphj.19.1485

Circadian developmental rhythms of the experimental paracetamol hepatitis and the effect of hepatoprotectors on the activity of pro-oxidative / antioxidant and cytolytic processes

S. M. Drogovoz, O. M. Mishchenko, K. O. Kalko, N. S. Bogdan, O. V. Gerush

Abstract


One of the current trends in modern experimental and clinical pharmacology is determination of the dependence of the effectiveness and toxicity of drugs on the time of day or season of the year.

Aim. To determine the characteristics of circadian rhythms of modern hepatoprotectors on the balance of antioxidant / prooxidant processes and the activity of cytolysis under conditions of acute paracetamol hepatitis in rats.

Materials and methods. Acute toxic hepatitis was caused by a single oral administration of paracetamol in the dose of 1000 g/kg of the body weight of animals in the morning (09.00), day (15.00), evening (21.00) and night (03.00) periods. In order to describe the effect on the lipid peroxidation/antioxidant system the intensity of the lipid peroxidation was measured by the level of tiobarbituric acid active products (TBA-AP). Determination of the level of recovered glutathione (RG), superoxide dismutase (SOD) and the catalase activity in the liver homogenate allowed characterizing the functional state of the antioxidant system of the animal organism. The activity of cytolytic processes was determined by the level of alanine aminotransferase (ALT) cytolysis marker in the blood serum.

Results. The circadian mass peak of the activity of the antioxidant system of the liver under physiological conditions in rats in the morning-day time and the minimum activity in the evening-night were determined. The experimental paracetamol hepatitis was characterized by peaks of the cytolytic process activity in the evening (21.00) and in the morning (09.00). The increase in the ALT activity by 3.3 and 2.5 times (p<0.05) coincides with a peak reduction of endogenous antioxidant (RG) in the morning by 1.4 times (p<0.05) and the minimal cytolytic changes during the day (15.00) and at night (03.00). It was found that there was the most marked effect of the phytohepatoprotector silymarin (carsil) and the synthetic hepatoprotector antral on the balance of antioxidant / prooxidant and cytolytic processes in the morning (09.00) and evening (21.00). It was confirmed by an increase in the level of RG by 1.2 times (p<0.05) and a decrease in the activity of ALT by 1.2-1.5 times (p<0.05) in relation to animals with hepatitis when using silymarin, as well as an increase in the SOD activity by 1.2 times (p<0.05), an increase in the level of RG by 1.3 and 1.4 times and a decrease in the activity of ALT by 1.3-1.5 times (p<0.05) when using antral. Arginine glutamate (“Glutargin”) increased the activity of the antioxidant system and suppressed cytolytic processes during the day (15.00) and at night (03.00) against the background of paracetamol hepatitis: an increase in the level of RG by 1.4 times (p<0.05) and a decrease in the activity of ALT in 1.2-1.3 times (p<0.05), respectively.

Conclusions. The circadian rhythms of the maximum severity of paracetamol hepatitis determined (at 21.00 and 09.00) should be taken into account in the experimental pharmacology when reproducing this model of liver damage. The antioxidant and anticytolytic action of silymarin and antral is maximally detected in the morning and evening, while the effect of arginine glutamate revealed during the day and at night. The chronopharmacological peculiarities of the effect of the hepatoprotectors studied on antioxidant / prooxidant and cytolytic processes should be taken into account when using them as reference values in the preclinical study of promising hepatoprotectors and in further chronopharmacological studies.


Keywords


circadian rhythms; hepatoprotectors; paracetamol hepatitis; silymarin; antral; carsil; arginine glutamate

References


Drogovoz, S. M. (2016). Khronofarmakologiia dlia vracha, provizora, studenta: uchebnik-spravochnik. Kharkiv: Titul, 376.

Dallmann, R., Brown, S. A., & Gachon, F. (2014). Chronopharmacology: New Insights and Therapeutic Implications. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 54(1), 339–361. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-011613-135923

Kharchenko, N. V., Anokhina, G. A., Korulia, I. A., Chervak, I. N. (2015). Suchasna gastroenterologіia, 4, 43–50.

Kalko, K. O. (2017). Khronofarmakolohichne doslidzhennia aktyvnosti hepatoprotektornykh zasobiv: Doctor’s thesis. NFaU. Kharkiv, 187.

Bueverov, A. O. (2012). RMZh, 3, 107–111.

Kharchenko, N. V., Anokhina, H. A., Chekman, S. I., Korulia, I. A., Kharchenko, V. V. (2013). Zdorov’ia Ukrainy, 5, 28–29.

McDonnell, M. E., Braverman, L. E. (2006). Drug-Related Hepatotoxicity. New England Journal of Medicine, 354(20), 2191–2193. https://doi.org/10.1056/nejmc060733

Drogovoz, S. M., Gudzenko, A. P., Butko, Ia. A. (2015). Pobochnoe deistvie lekarstv: uchebnik-spravochnik. Kharkov: «SIM», 480.

Caparrotta, T. M., Antoine, D. J., & Dear, J. W. (2017). Are some people at increased risk of paracetamol-induced liver injury? A critical review of the literature. European Journal of Clinical Pharmacology, 74(2), 147–160. https://doi.org/10.1007/s00228-017-2356-6

Bateman, D. N., Carroll, R., Pettie, J., Yamamoto, T., Elamin, M., Peart, L., …Dow, M. (2014). Effect of the UK's revised paracetamol poisoning management guidelines on admissions, adverse reactions and costs of treatment. British Journal of Clinical Pharmacology, 78(3), 610–618. https://doi.org/10.1111/bcp.12362

Mowry, J. B., Spyker, D. A., Cantilena, L. R., McMillan, N., & Ford, M. (2014). 2013 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 31st Annual Report. Clinical Toxicology, 52(10), 1032–1283. https://doi.org/10.3109/15563650.2014.987397

Craig, D. G. N., Bates, C. M., Davidson, J. S., Martin, K. G., Hayes, P. C., & Simpson, K. J. (2012). Staggered overdose pattern and delay to hospital presentation are associated with adverse outcomes following paracetamol-induced hepatotoxicity. British Journal of Clinical Pharmacology, 73(2), 285–294. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2011.04067.x

Ferner, R. E., Dear, J. W., & Bateman, D. N. (2011). Management of paracetamol poisoning. BMJ, 342(2), 2218–2218. https://doi.org/10.1136/bmj.d2218

Ore, A., & Akinloye, O. A. (2019). Oxidative Stress and Antioxidant Biomarkers in Clinical and Experimental Models of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Medicina, 55(2), 26. https://doi.org/10.3390/medicina55020026

Lee, Y.-S., Cho, I. J., Kim, J. W., Lee, M.-K., Ku, S. K., Choi, J.-S., & Lee, H.-J. (2018). Hepatoprotective effects of blue honeysuckle on CCl4-induced acute liver damaged mice. Food Science & Nutrition, 7(1), 322–338. https://doi.org/10.1002/fsn3.893

Kovalenko, V. N. (2015). Kompendium 2015 – lekarstvennye preparaty. Kyiv: Morion, 1408.

Derzhavnyi reiestr likarskykh zasobiv. (n.d.). Available at: http://www.drlz.com.ua/

Mokhort, M. A., Seredynska, M. N., Kyrychok, L. M. (2012). Zhurnal NAMN Ukrainy, 2, 152–160.

Frolov, V. M. (2003). Novosti meditciny i farmatcii, 8, 5–6.

Mironov, A. N. (2012). Rukovodstvo po provedeniiu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. Moscow: Grif i K, 944.

Chernadchuk, S. S. (2010). Metodicheskie ukazaniia dlia vypolneniia eksperimentalnykh issledovanii po bolshomu spetcialnomu praktikumu «Metody otcenki sostoianiia oksidantnoi i antioksidantnoi sistem biologicheskikh obektov». Odessa, 52.

Stalnaia I. D., Garishvili T. G. (1977). Sovremennye metody v biokhimii. Moscow: Meditcina, 44–46.

Koroliuk, M. A. (1988). Laboratornoe delo, 1, 16–19.

Sirota, T. V. (1999). Voprosy meditcinskoi khimii, 3, 263–272.

Kamyshnikova, V. S. (2015). Klinicheskaia laboratornaia diagnostika (metody i traktovka laboratornykh issledovanii). Moscow: MED-press-inform, 720.

Trukhacheva, N. V. (2012). Matematicheskaia statistika v mediko-biologicheskikh issledovaniiakh s primeneniem paketa Statistica. Moscow: GEOTAR-Media, 379.

Stefanov, O. V. (2001). Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv. Kyiv: Avitsena, 528.

Bunchorntavakul, C., & Reddy, K. R. (2013). Acetaminophen-related Hepatotoxicity. Clinics in Liver Disease, 17(4), 587–607. https://doi.org/10.1016/j.cld.2013.07.005

Rousar, T., Kucera, O., Kriváková, P., Lotková, H., Kandár, R., Muzáková, V., Cervinková, Z. (2009). Evaluation of oxidative status in acetaminophen treated rat hepatocytes in culture. Physiol Res, 58(2), 239–246.

Kalko, K. O., Drogovoz, S. M., Zakharko, N. V., Yudkevich, T. K. (2016). Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 1 (47), 81–87.

Kalko, E. A., Drogovoz, S. M., Pozdniakova, A. Iu., & Zakharko, N. V. (2016). Eksperimentalnaia i Klinicheskaia Farmakologiia, 79(7), 25–28. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2016-79-7-25-28

Kalko, K. O., Drohovoz, S. M. (2017). Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 2 (53), 62–68.

Matveev, A. V. (2013). Gepatoprotektory. Analiz mezhdunarodnykh issledovanii po preparatam gruppy lekarstv dlia pecheni. Simferopol: IT «Arial», 384.

Yang, Z., Zhuang, L., Lu, Y., Xu, Q., & Chen, X. (2014). Effects and Tolerance of Silymarin (Milk Thistle) in Chronic Hepatitis C Virus Infection Patients: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. BioMed Research International, 2014, 1–9. https://doi.org/10.1155/2014/941085

Vargas-Mendoza, N. (2014). Hepatoprotective effect of silymarin. World Journal of Hepatology, 6(3), 144. https://doi.org/10.4254/wjh.v6.i3.144

Sakharova, T. S. (1989). “Poisk i farmakologicheskoe izuchenie gepatozashchitnykh sredstv v riadu metallokompleksov proizvodnykh N-fenilantranilovykh kislot”: Doctor’s thesis. NFaU. Kharkov, 197.


GOST Style Citations


1. Хронофармакология для врача, провизора, студента: учебник-справочник / С. М. Дроговоз [и др.]; под ред. проф. С. М. Дроговоз. – Х.: «Титул», 2016. – 376 с.

2. Dallmann, R. Chronopharmacology: new insights and therapeutic implications / S. Dallmann, S. A. Brown, F. Gachon // Annu Rev. Pharmacol. Toxicol. – 2014. – Vol. 54. – Р. 339–361. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-011613-135923 

3. Современные возможности метаболической терапии в комплексном лечении пациентов с хроническим токсическим гепатитом / Н. В. Харченко, Г. А. Анохина, И. А. Коруля, И. Н. Червак // Сучасна гастроентерол. – 2015. – № 4. – С. 43–50.

4. Калько, К. О. Хронофармакологічне дослідження активності гепатопротекторних засобів: дис. ... канд. фармац. наук: 14.03.05 / НФаУ. – Х., 2017. – 187 с.

5. Буеверов, А. О. Лекарственные поражения печени / А. О. Буеверов // РМЖ. – 2012. – № 3. – С. 107–111.

6. Гепатопротектори в лікуванні захворювань печінки: клініко-біохімічні механізми дії / Н. В. Харченко, Г. А. Анохіна, С. І. Чекман и др. // Здоров’я України. – 2013. – № 5. – С. 28–29.

7. McDonnell, M. E. Drug-related hepatotoxicity / M. E. McDonnell, L. E. Braverman // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 354. – Р. 2191–2193. https://doi.org/10.1056/nejmc060733 

8. Побочное действие лекарств: учебник-справочник / С. М. Дроговоз [и др.]. – Х. : «СИМ», 2015. – 480 с.

9. Caparrotta, M. T. Dear. Are some people at increased risk of paracetamol-induced liver injury? A critical review of the literature / M. T. Caparrotta, D. J. Antoine, W. James // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2018. – № 74. – Р. 147–160. https://doi.org/10.1007/s00228-017-2356-6 

10. Effect of the UK’s revised paracetamol poisoning management guidelines on admissions, adverse reactions and costs of treatment / D. N. Bateman, R. Carroll, J. Pettie et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2014. – № 78. – Р. 610–618.

11. 2013 annual report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 31st annual report / J. B. Mowry, D. A. Spyker, L. R. Cantilena et al. // Clin. Toxicol. PhilaPa. – 2014. – Vol. 52. – P. 1032–1283. https://doi.org/10.3109/15563650.2014.987397 

12. Staggered overdose pattern and delay to hospital presentation are associated with adverse outcomes following paracetamol-induced hepatotoxicity / D. G. N. Craig, C. M. Bates, J. S. Davidson et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2012. – Vol. 73 (2). – P. 285–294. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2011.04067.x 

13. Management of paracetamol poisoning / R. E. Ferner, J. W. Dear, D. N. Bateman // BMJ. – 2011. – Vol. 342. – P. 2218. https://doi.org/10.1136/bmj.d2218

14. Ore, A. Oxidative Stress and Antioxidant Biomarkers in Clinical and Experimental Models of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / A. Ore, O. A. Akinloye // Medicina (Kaunas). – 2019. – № 55 (2). – P. 26. https://doi.org/10.3390/medicina55020026 

15. Hepatoprotective effects of blue honeysuckle on CCl4-induced acute liver damaged mice / Y. S. Lee, I. J. Cho, J. W. Kim et al. // Food Sci. Nutr. – 2018. – № 7 (1). – Р. 322–338. https://doi.org/10.1002/fsn3.893 

16. Компендиум 2015 – лекарственные препараты / В. Н. Коваленко и др., под ред. В. Н. Коваленко. – К.: Морион, 2015. – 1408 с.

17. Державний реєстр лікарських засобів. – Available at : http://www.drlz.com.ua/

18. Мохорт, М. А. Модифікація молекули n-(2,3-диметилфеніл)-антранілової кислоти – шлях до створення високоефективних лікарських засобів різних фармакотерапевтичних груп (огляд літератури та власних досліджень) / М. А. Мохорт, Н. М. Серединська, Л. М. Киричок // Журнал НАМН України. – 2012. – № 2. – С. 152–160.

19. Фролов, В. М. Новый отечественный гепатопротектор глутаргин: клиническая эффективность и перспективность лечебного применения / В. М. Фролов // Новости медицины и фармации. – 2003. – № 8. – С. 5–6.

20. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А. Н. Миронов. – М.: Гриф и К, 2012. – 944 с.

21. Методические указания для выполнения экспериментальных исследований по большому специальному практикуму «Методы оценки состояния оксидантной и антиоксидантной систем биологических объектов» / С. С. Чернадчук и др. – Одесса, 2010. – 52 с.

22. Стальная, И. Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И. Д. Стальная, Т. Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии. – М.: Медицина, 1977. – С. 44–46.

23. Метод определение активности каталазы / М. А. Королюк // Лабораторное дело. – 1988. – № 1. – С. 16–19.

24. Сирота, Т. В. Новый подход в исследовании процесса аутоокисления адреналина и использование его для измерения активности СОД / Т. В. Сирота // Вопросы медицинской химии. – 1999. – № 3. – С. 263–272.

25. Клиническая лабораторная диагностика (методы и трактовка лабораторных исследований) / под ред. проф. В. С. Камышникова. – М.: МЕД-пресс-информ, 2015. – 720 с. 

26. Трухачева, Н. В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica / Н. В. Трухачева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 379 с.

27. Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рек. / за ред. чл-кор. АМН України О. В. Стефанова. – К.: Авіцена, 2001. – 528 с.

28. Bunchorntavakul, C. Acetaminophen-related hepatotoxicity / C. Bunchorntavakul, K. R. Reddy // Clin. Liver Dis. – 2013. – Vol. 17, № 4. – Р. 587–607. https://doi.org/10.1016/j.cld.2013.07.005 

29 .Evaluation of oxidative status in acetaminophen treated rat hepatocyes in culture / Т. Rousar [et al.] // Physiol Res. – 2009. – Vol. 58. – Р. 239–246.

30. Вплив токсичних доз парацетамолу на циркадіанний ритм прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу / К. О. Калько [та ін.] Фармакол. та лікарська токсикол. – 2016. – № 1 (47). – С. 81–86.

31. Циркадианная зависимость токсичности парацетамола у крыс / Е. А. Калько, С. М. Дроговоз, А. Ю. Позднякова, Н. В. Захарко // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2016. – Т. 79, № 7. – С. 25–28. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2016-79-7-25-28

32. Калько, К. О. Циркадіанна залежність гепатопротекторної активності антралю на моделі гострого парацетамолового гепатиту у щурів / K. O. Калько, С. М. Дроговоз // Фармакол. та лікарська токсикоз. – 2017. – № 2 (53). – С. 62–68.

33. Матвеев, А. В. Гепатопротекторы. Анализ международных исследований по препаратам группы лекарств для печени. – Симферополь: ИТ «Ариал», 2013. – 384 с.

34. Effects and tolerance of silymarin (milk thistle) in chronic hepatitis C virus infection patients: a meta-analysis of randomized controlled trials / Z. Yang [et al.] // Biomed. Res. Int. – 2014. – № 2014. – Р. 1–9. https://doi.org/10.1155/2014/941085 

35. Hepatoprotective effect‎ 35 of silymarin / N. Vargas-Mendoza // World J. Hepatol. – 2014. – № 6 (3). – Р. 144–149. https://doi.org/10.4254/wjh.v6.i3.144 

36. Сахарова, Т. С. Поиск и фармакологическое изучение гепатозащитных средств в ряду металлокомплексов производных N-фенилантраниловых кислот: дис. ... канд. фармац. наук: 14.03.05 / НФаУ. – Х., 1989. – 197 с.





Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Abbreviated key title: Klìn. farm.

ISSN 2518-1572 (Online), ISSN 1562-725X (Print)