The effect of 1-(4-metoxyphenyl)-5-{2-[4-(4-metoxyphenyl) piperazine-1-yl]-2-oxoethyl}-1,5-dihydro-4Hpyrazole[ 3,4-D] pyrydine-4-one and sodium valproate on the level of inhibitory and excitatory neurotransmitters in the brain in the hemispheric asymmetry

D. P. Kavraiskyi, S. Yu. Shtrygol, T. V. Gorbach, D. V. Shtrygol

Abstract


Epilepsy affects about 1 % of the world population. Recently, epileptology considers the cerebral hemispheres (CH) as separate components, which differ due to the neurochemical hemisphere asymmetry.
Aim. To study the level of neurotransmitters and their correlation in the CH of mice receiving 1-(4-metoxyphenyl)-5-{2-[4-(4-metoxyphenyl) piperazine-1-yl]-2-oxoethyl}-1,5-dihydro-4H-pyrazole[3,4-D]pyrydine-4-one (compound
78553) and sodium valproate in intact animals, and the pentylenetetrazol kindling model.
Materials and methods. The brains of 44 mice used were divided into separate hemispheres and frozen. The levels of serotonin, GABA, glutamate, aspartate were determined by high voltage electrophoresis, and glycine – by thin-layer
chromatography. Compound 78553 was administered in the dose of 200 mg/kg, valproate sodium – 300 mg/kg.
Results. The hemispheric asymmetry of the level of neuroactive amino acids is absent in intact mice, and the serotonin level is higher in the left hemisphere (LH). Compound 78553 increases the levels of glycine, aspartate, serotonin without affecting GABA and glutamate. Sodium valproate elevates the GABA level and lowers the levels of other mediators. PTZ kindling causes a marked imbalance of neurotransmitters in the CH, increases the levels of excitatory neurotransmitters, reduces the inhibitory amino acids and depletes serotonin in the LH and the right hemisphere (RH). Compound 78553 in PTZ kindling increases the levels of GABA and glycine in the CH, restores their physiological level, raises the serotonin level and reduces the amount of excitatory amino acids up to the intact group level without the balance restoration between the hemispheres. Sodium valproate increases the level of GABA more efficiently than compound 78553, but has a weaker effect on glycine, restores the normal level of glutamate, slightly reducing the aspartate level. A moderate recovery effect is observed for serotonin in the RH, while in the LH it is almost absent. The hemispheric symmetry is recovered for glycine and aspartate.
Conclusions. Correlation analysis indicates that there is the conjugation deviation of the neurotransmitter exchange for acids and serotonin between the brain hemispheres in the PTZ kindling model. The changes in direction and the
strength of relationships between the neurotransmitter levels indicate the differences between biochemical mechanisms of the anticonvulsant action of compound 78553 and sodium valproate. The strong effect of sodium valproate
on GABA and glutamate in epilepsy can cause its high efficiency. A stronger effect on the metabolism of serotonin and glycine can partially explain the antiepileptic effect of compound 78553.


Keywords


[3,4-D]pyrydine-4-one derivatives; anticonvulsants; hemispherical asymmetry; inhibitory and excitatory neurotransmitters

Full Text:

PDF

References


Marc, A. Emerging Concepts in the Pathogenesis of Epilepsy and Epileptogenesis / A. Marc, M. D. Dichter // Arch. Neurol. –

– Vol. 66 (4). – P. 443-447. doi.org/10.1001/archneurol.2009.10

Особенности нейротрансмиттерного пула в спинномозговой жидкости больных эпилепсией / К. С. Раевский, Г. Н. Ава-

кян, В. С. Кудрин и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. Корсакова. – 2001. – № 6. – С. 39-41.

Доброхотова, Т. А. Функциональная асимметрия головного мозга больных эпилепсией / Т. А. Доброхотова, Т. И. Те-

теркина // Журн. неврол. и психиатрии им. Корсакова. – 1989. – Т. 89, вып. 6. – С. 3-7.

Is the left cerebral hemisphere more prone to epileptogenesis than the right? / M. D. Holmes, C. B. Dodrill, R. L. Kutsy et al.

// Epileptic Disord. – 2001. – Vol. 3 (3). – P. 137-141.

Asymmetrical localization of benzodiazepine receptors in the human auditory cortex / N. Morand, S. Bouvard, P. Ryvlin et al.

// Acta Otolaryngol. – 2001. – Vol. 121 (2). – Р. 293-296. doi: 10.1080/000164801300043901

Ураков, С. В. Психопатологические нарушения в структуре эпилептических приступов и межполушарная асимме-

трия / С. В. Ураков, Т. А. Доброхотова // Актуальные вопросы функциональной межполушарной асимметрии и ней-

ропластичности : материалы Всерос. конф. с междунар. участием, г. Москва, 18–19 дек. 2008 г. – М., 2008. – С. 366–369.

Loddenkemper, T. Lateralizing signs during seizures in focal epilepsy / T. Loddenkemper, P. Kotagal // Epilepsy Behav. –

– Vol. 7 (1). – P. 1-17. doi: 10.1016/j.yebeh.2005.04.004

Roberts, G. GABA-related phenomena, models of nervous system function and seizures / G. Roberts // Ann. Neurol. – 1984.

– Vol. 16, Issue S1. – P. S77–S89. doi: 10.1002/ana.410160713

Monoaminergic Mechanisms in Epilepsy May Offer Innovative Therapeutic Opportunity for Monoaminergic Multi-Target

Drugs / S. S. Dubravka, P. Nela, J. S. Ilse et al. // Front Neurosci. – 2016. – Vol. 10 – P. 1-26. doi: 10.3389/fnins.2016.00492

Експериментальне визначення спектру протисудомної дії нових похідних піразоло[3,4-d]піримідин-4-ону / Д. П. Кав-

райський, С. Ю. Штриголь, В. А. Георгіянц, Г. І. Северіна // Sci. Rise. – 2016. – № 1 (1). – С. 10-17.

Штриголь, С. Ю. Психотропні властивості потенційного антиконвульсанта 1-(4-метоксифеніл)-5-{2-[4-(4-метоксифеніл)

піперазин-1-іл]-2-оксоетил}-1,5-дигідро-4H-піразоло[3,4-D]піридин-4-ону / С. Ю. Штриголь, Д. П. Каврайський,

Д. В. Штриголь // Фармац. часопис. – 2016. – № 3. – C. 52-57.

Гостра токсичність та ефективність 1-(4-метоксифеніл)-5-{2-[4-(4-метокси-феніл)піперазин-1-іл]-2-оксоетил}-1,5-

дигідро-4H-піразоло[3,4-D]піридин-4-ону на моделі пентилентетразолового кіндлінгу у мишей / Д. П. Каврайський,

С. Ю. Штриголь, В. В. Цивунін, В.А. Георгіянц // Фармакол. та лікарська токсикол. – 2016. – № 4-5 (50) – С. 30-34.

Зайцева, Т. Н. Метод хроматографічного розділення амінокислот / Т. Н. Зайцева, І. М. Тюлєнєва // Лабораторна

справа. – 1958. – № 3. – С. 24-30.

Матеранская, Н. П. Белок в гомогенатах тканей определяли по Лоури : практикум по биол. химии / Н. П. Матеранская.

– М.: Высш. шк., 1970. – 296 с.

Ярош, О. А. Роль нейромедиаторных систем полушарий головного мозга в действии нового противоэпилептического

соединения AGB-31 / О. А. Ярош // Обзор по клин. фармакол. и лекарственной терапии. – 2013. – № 11 (2). – С. 31-35

Гончар-Чердакли, Л. Г. Доминантное лево-правополушарное действие антиконвульсантов в условиях распростра-

няющейся калиевой депрессии полушарий головного мозга белых мышей / Л. Г. Гончар-Чердакли // Фармакол. та

лікарська токсикол. – 2013. – № 3 (34). – С. 12-17.

Влияние острой гипоксии с гиперкапнией на содержание моноаминов в симметричных структурах головного моз-

га самцов мышей линии BALB/c / И. В. Карпова, В. В. Михеев, В. В. Марышева и др. // Биомед. химия. – 2014. – № 2.

– С. 258-263.

Tripathi, P. P. The role of dopaminergic and serotonergic systems in neurodevelopmental disorders: a focus on epilepsy

and seizure susceptibility / P. P. Tripathi, Y. Bozzi // Bioimpacts. – 2015. – Vol. 5 (2). – P. 97-102. doi: 10.15171/bi.2015.07

Кулинский, В. И. Нейротрансмиттеры и головной мозг / В. И. Кулинский // Соросовский образовательный журн. –

– № 6. – Т7.

Glutamate and GABA synthesis, release, transport and metabolism as targets for seizure control / N. M. Rowley, K. K. Madsen,

A. Schousboe, H. S. White // Neurochemistry International. – 2012. – Vol. 61 (4). – P. 546-558. doi: 10.1016/j.neuint.

02.013


GOST Style Citations


1. Dichter, M. A. (2009). Emerging Concepts in the Pathogenesis of Epilepsy and Epileptogenesis. Archives of Neurology, 66 (4). doi: 10.1001/archneurol.2009.10

2. Raevskiy, K. S., Avakian, G. N., Kudrin, V. S. et al. (2001). Zhurnal nevrologii i psihiatrii, 6, 39–41.

3. Dobrohotova, T. A., Teterkina, T. I. (1989). Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. Korsakova, 89 (6), 3–7.

4. Holmes, M. D., Dodrill, C. B., Kutsy, R. L. (2001). Is the left cerebral hemisphere more prone to epileptogenesis than the right? Epileptic Disord., 3 (3), 137–41.

5. Morand, N., Bouvard, S., Ryvlin, P. et al. (2001). Asymmetrical Localization of Benzodiazepine Receptors in the Human Auditory Cortex. Acta Oto–Laryngologica, 121 (2), 293–296. doi: 10.1080/000164801300043901

6. Urakov, S. V., Dobrohotova, T. A. (2008). Proceedings from Aktualnye voprosy funktcionalnoy mezhpolusharnoi asimmetrii i neiroplastichnosti: materialy konferentcii. Moscow, 366–369.

7. Loddenkemper, T., Kotagal, P. (2005). Lateralizing signs during seizures in focal epilepsy. Epilepsy & Behavior, 7 (1), 1–17. doi: 10.1016/j.yebeh.2005.04.004

8. Roberts, E. (1984). GABA–Related phenomena, models of nervous system function, and seizures. Annals of Neurology, 16 (S1), S77–S89. doi :10.1002/ana.410160713

9. Svob Strac, D., Pivac, N., Smolders, I. J., Fogel, W. A., De Deurwaerdere, P., Di Giovanni, G. (2016). Monoaminergic Mechanisms in Epilepsy May Offer Innovative Therapeutic Opportunity for Monoaminergic Multi–Target Drugs. Frontiers in Neuroscience, 10. doi: 10.3389/fnins.2016.00492

10. Kavraiskyi, D. P., Shtrygol, S. Yu., Georgiiants, V. A., Severina, G. I. (2016). SienceRise, 1 (1), 10–17.

11. Shtrygol, S. Yu., Kavraiskyi, D. P., Shtrygol, D. V. (2016). Farmatsevtichnii chasopys, 3, 52–57.

12. Kavraiskyi, D. P., Shtrygol, S. Yu., Tsivunin, V. V., Georgiiants, V. A. (2016). Farmakologiia ta likarska toksykologiia, 4–5 (50), 30–34.

13. Zaitseva, T. N, Tiuleneva, I. M. (1958). Laboratorna sprava, 3, 24–30.

14. Materanskaia, N. P. (1970). Belok v gomogenatah tkanei opredeliali po Louri. Moscow: Vysshia shkola, 296.

15. Yarosh, O. A. (2013). Obzor po klinicheskoi farmakologii i lekarstvennoi terapii, 11 (2), 31–35.

16. Gonchar–Cherdakli, L. G. (2013). Farmakologiia ta likarska toksikologiia, 3 (34), 12–17.

17. Karpova, I. V., Miheev, V. V., Marysheva, V. V. et al. (2014). Biomeditsinskaia himiia, 2, 258–263.

18. Tripathi, P. P., Bozzi, Y. (2015). The role of dopaminergic and serotonergic systems in neurodevelopmental disorders: a focus on epilepsy and seizure susceptibility. Bioimpacts, 5 (2), 97–102. doi: 10.15171/bi.2015.07

19. Kulinskii, V. I. (2001). Sorosovskii obrazovatelnyi zhurnal, 7 (6).

20. Rowley, N. M., Madsen, K. K., Schousboe, A., Steve White, H. (2012). Glutamate and GABA synthesis, release, transport and metabolism as targets for seizure control. Neurochemistry International, 61 (4), 546–558. doi: 10.1016/j.neuint.2012.02.013





DOI: https://doi.org/10.24959/cphj.17.1412

Abbreviated key title: Klìn. farm.

ISSN 2518-1572 (Online), ISSN 1562-725X (Print)