Search of substances with the cardioprotective activity in the series of derivatives of halogenides 1-alkyl- and carboxyalkyl-4-ylideneamino-1,2,4-triazole

I. F. Belenichev, L. I. Kucherenko, Yu. A. Volchik, O. O. Nagorna, I. A. Mazur, N. V. Parnyuk, M. O. Avramenko, O. O. Portna

Abstract


In spite of achievements in the sphere of highly effective drugs creation for treating cardiovascular diseases the problem is still urgent since mortality is high because of these diseases, and it takes the 2-nd – 3-d place among the population of industrially developed countries. In the Research and Production Association “Pharmatron” a new approach concerning creation of new effective anti-anginal drugs has been developed; it is a chemical modification of position 1 and 4 of 1,2,4-triazole molecule by introduction of the structural fragments of the most active medicines and structures imitating sites of adrenergic receptors. Bromides of 1-(alkyl) carboxyalkyl-4-ylideneamino-1,2,4-triazole have been synthesized at the Pharmaceutical Chemistry department of Zaporizhzhia State Medical University under the supervision of professor I.A.Mazur. The cardioprotective activity of 12 compounds – derivatives of 1-carboxyalkyl-4-ylideneamino-1,2,4-triazole bromides and 1-alkyl-4-ylidenamino-1,2,4-triazole bromides has been investigated. The experiments were conducted in 510 white outbred male rats weighing 120-130 g from the mouse bank of the Institute of Pharmacology and Toxicology of the AMS of Ukraine. Determination of acute toxicity of the compounds investigated was conducted according to Kerber method. It has been found that LD50 of these compounds when introduced intraabdominally to rats is within 29.5-295 mg/kg. It allows to refer the compounds under research to the III and IV classes of toxicity (moderate or low toxic). The model of acute myocardial infarction in rats was used for studying the cardioprotective activity of the compounds, the infarction was modeled by staged introduction of isadrin and pituitrin. It has been found that intraabdominal introduction of 8 compounds of 12 ones in the dose of 1/100 LD50 to rats with myocardial infarction leads to decrease of hyperenzymemia of cardiospecific isoenzymes of creatine phosphokinase (MB CPK) and lactate dehydrogenase (LDH-1), which play the role of biochemical markers of the myocardium damage, and decrease of electrophysiological marker ΣΔST during electrocardiography. The structural fragments of the molecule, which play a determinative role in manifestation of the cardioprotective effect of such series as β-phenylethyl, carboxy propyl, octyl in position 1 and the presence of amino- and n-methoxybensilidenamino-groups in position 4, have been revealed. It has been determined that compound MT significantly exceeds the therapeutical efficacy of metoprolol by decrease of MB CPK and LDH-1 activity in the blood serum of rats with myocardial infarction, as well as decrease of ECG ST amplitude.


Keywords


4-amino-1,2,4-triazole; halogenides 1-alkyl- and carboxyalkyl-4-ylideneamino-1,2,4-triazole; cardioprotective effect; acute toxicity

References


Анисенкова А.Ю. Факторы риска и клинические проявления ишемической болезни сердца у женщин с различной степенью поражения коронарных артерий: Дис. … канд. мед. наук. – С.Пб., 2006. – 126 с.

Беленичев И.Ф., Мазур И.А., Кучеренко Л.И. Фармакология: Коллективная научная монография. – Новосибирск: Изд-во «СибАК», 2013. – 194 с.

Горева Л.А. Острый инфаркт миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа: эффективность и безопасность зофеноприла и периндоприла, включая влияние на состояние оксидативного стресса и эндотелиальную функцию: Дис. … д-ра мед. наук. – М., 2012. – 102 с.

Коняхин А.Ю. Современные патогенетические подходы к коррекции ишемии миокарда: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2007. – 47 с.

Лойт А.О., Савченков М.Ф. Профилактическая токсикология: Руководство для токсикологов-экспериментаторов. – Иркутск: Изд-во Иркут. ун-та, 1996. – 288 с.

Мазур И.А., Волошин Н.А., Визир В.А., Беленичев И.Ф. Тиотриазолин, тиодарон в лечении сердечно-сосудистой патологии. – Запорожье: Печатный мир, 2011. – 303 с.

Пат. №2404974 РФ, МПК C 07 D 249/08 (2006.01), A 61 P 9/04 (2006.01), A 61 P 9/10 (2006.01), A 61 P 9/12 (2006.01). Бромид 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ), обладающий кардиопротективным, противоишемическим, антигипертензивным, антиоксидантным, протеин-

синтетическим и энерготропным действием / И.А.Мазур, И.Ф.Беленичев, Ю.М.Колесник, Л.И.Кучеренко, Н.А.Волошин, А.В.Абрамов, И.С.Чекман, Н.А.Горчакова, М.И.Загородний, В.И.Мамчур, Р.С.Довгань, Г.В.Георгиевский; заявитель и патентообладатель – ООО «НПО «Фарматрон». – №2008148765.

– Заявл.: 10.12.2008. Опубл.: 27.11.2010.

Пат. №92692 Україна, МПК A 61 K 31/41, C 07 D 249/00, A 61 P 9/00, A 61 K 9/20, A 61 K 9/08. Лікарський засіб для лікування ішемічної хвороби серця та гіпертонічної хвороби / І.А.Мазур, І.Ф.Бєленічев, Ю.М.Колесник, Л.І.Кучеренко, М.А.Волошин, А.В.Абрамов, І.С.Чекман, Н.О.Горчакова, М.І.Загородній, В.Й.Мамчур, Р.С.Довгань, Г.В.Георгієвський; заявник і патентовласник – ТОВ «НВО «Фарматрон». – №a200906983. – Заявл.: 03.07.2009. Опубл.: 25.11.2010. – Бюл. №22.

Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики артеріальної гіпертензії: Посібник з Національної програми профілактики артеріальної гіпертензії. – 2004. – 83 с.

Рылова А.К., Розанов А.В. // Сердце. – 2008. – №4. – С. 190-196.

Стефанов А.В. Доклинические исследования лекарственных средств. – К.: Авиценна, 2002. – 568 с.

Трешкур Т.В. // Вестник аритмол. – 2002. – №30. – С. 31-39.

Bakris G.L. // JAMA. – 2013. – Vol. 292, №11. – Р. 2227-2236.

Expert consensus document on b-adrenergic receptor blocers. The task force on beta-blocers of European Society of Cardiology // Eur. Heart. J. – 2011. – Vol. 25. – P. 1341-1362.

Packer M. // N. Engl. J. Med. – 2011. – Vol. 31, №344 (22). – Р. 1651-1658.

Shaddy R. // JAMA. – 2011. – Vol. 298, №9. – Р. 1171-1179.

White W. Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutscs. – New Jersey: Humana Press, 2010. – 308 p.


GOST Style Citations






DOI: https://doi.org/10.24959/cphj.14.1304

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Abbreviated key title: Klìn. farm.

ISSN 2518-1572 (Online), ISSN 1562-725X (Print)